유전학

암은 일련의 돌연변이로 인해 발생합니다. 각 돌연변이는 세포의 동작을 다소 변경합니다. 암은 근본적으로 조직 성장 조절에 관한 질병입니다. 정상 세포가 암세포로 변하려면 세포의 성장과 분화를 조절하는 유전자가 변경되어야 합니다.

영향을 받는 유전자는 크게 두 가지 범주로 나뉩니다. 발암 유전자는 다음과 같은 유전자를 말합니다.
세포 성장과 번식을 촉진합니다. 종양 억제 유전자는 세포 분열과 생존을 억제하는 유전자입니다. 악성 변환은 새로운 종양 유전자의 형성, 정상 종양 유전자의 부적절한 과발현, 종양 억제 유전자의 과발현 또는 무력화를 통해 발생할 수 있습니다. 일반적으로 정상 세포가 암세포로 변하려면 여러 유전자의 변화가 필요합니다.

유전적 변화는 다양한 수준과 다양한 메커니즘에 의해 발생할 수 있습니다. 전체 염색체의 증가 또는 감소는 유사 분열의 오류로 인해 발생할 수 있습니다. 더 흔한 것은 게놈 DNA의 뉴클레오티드 서열에 변화가 생기는 돌연변이입니다.

대규모 돌연변이는 염색체 일부의 삭제 또는 증가를 수반합니다. 게놈 증폭은 세포가 일반적으로 하나 이상의 발암 유전자와 인접 유전 물질을 포함하는 작은 염색체 좌위의 사본(보통 20개 이상)을 얻을 때 발생합니다. 전위는 두 개의 분리된 염색체 영역이 특징적인 위치에서 비정상적으로 융합될 때 발생합니다. 이에 대한 잘 알려진 예로 만성 골수성 백혈병에서 발생하는 필라델피아 염색체 또는 염색체 9번과 22번의 전위가 있으며, 이는 발암성 티로신 키나제인 BCR-abl 융합 단백질의 생성을 초래합니다.

소규모 돌연변이에는 점 돌연변이, 결실 및 삽입이 포함되며, 유전자의 프로모터 영역에서 발생하여 발현에 영향을 주거나 유전자의 코딩 서열에서 발생하여 단백질 생성물의 기능 또는 안정성을 변경할 수 있습니다. 단일 유전자의 파괴는 또한 다음과 같은 게놈 물질의 통합으로 인해 발생할 수 있습니다. DNA 바이러스 또는 레트로 바이러스의 게놈 물질이 통합되어 영향을 받은 세포와 그 후손에서 바이러스 발암 유전자가 세포와 그 후손에게.

살아있는 세포의 DNA에 포함된 데이터의 복제는 확률적으로 일부 오류(돌연변이)가 발생할 수 있습니다. 복잡한 오류 수정 및 방지 기능 구축 를 세포에 주입하여 암으로부터 세포를 보호합니다. 중대한 오류가 발생하면 손상된 세포는 세포 사멸이라고 하는 프로그램된 세포 사멸을 통해 스스로 파괴될 수 있습니다. 만약 오류 제어 프로세스가 실패하면 돌연변이는 생존하여 딸 세포로 전달됩니다.

일부 환경에서는 오류가 발생하고 전파될 가능성이 더 높습니다. 이러한 환경 발암 물질이라고 불리는 파괴적인 물질의 존재, 반복되는 물리적 부상, 열, 이온화 방사선 또는 저산소증 등이 있습니다.

예를 들어, 암을 유발하는 오류는 자기 증폭 및 복합적으로 작용합니다:

• 세포의 오류 수정 기계에 돌연변이가 생기면 해당 세포와 그 자식들이 오류를 더 빨리 축적할 수 있습니다.
• 발암 유전자에 추가 돌연변이가 발생하면 세포가 정상 세포보다 더 빠르고 더 자주 증식할 수 있습니다.
• 추가 돌연변이는 종양 억제 유전자의 손실을 유발하여 세포 사멸 신호 경로를 방해하고 세포를 불멸화시킬 수 있습니다.
• 세포의 신호 전달 메커니즘에 추가 돌연변이가 발생하면 주변 세포에 오류를 유발하는 신호를 보낼 수 있습니다.

정상 세포가 암으로 변하는 것은 초기 오류로 인한 연쇄 반응과 유사하며, 이러한 오류는 점점 더 심각한 오류로 복합되어 세포가 정상적인 조직 성장을 제한하는 더 많은 통제에서 벗어날 수 있게 합니다. 이러한 반란과 같은 시나리오는 진화의 원동력이 신체의 설계와 질서 집행에 반하는 적자생존의 바람직하지 않은 모습입니다. 일단 암이 발생하기 시작하면 클론 진화라고 하는 이 진행 중인 과정은 더 침습적인 단계로 진행하게 됩니다. 클론 진화로 인해 종양 내 이질성(암세포의 경우
이질적 돌연변이)로 인해 효과적인 치료 전략 설계가 복잡해지고 치료 설계에 진화론적 접근이 필요합니다.

암이 발달하는 특징적인 능력은 세포 사멸 회피, 성장 신호의 자급자족, 성장 방지 신호에 대한 무감각, 지속적인 혈관 신생, 무한한 복제 가능성, 전이, 에너지 대사의 재프로그래밍, 면역 파괴 회피 등의 범주로 나뉩니다.

후성유전학

발암에서 DNA 복구 유전자의 DNA 손상과 후성유전학적 결함의 중심 역할 암에 대한 고전적인 관점은 종양 억제 유전자 및 발암 유전자의 돌연변이와 염색체 이상을 포함하는 진행성 유전적 이상에 의해 발생하는 일련의 질병으로 정의합니다. 후성유전학적 변화의 역할은 21세기 초에 밝혀졌습니다.

후성유전학적 변경은 뉴클레오타이드 서열을 변경하지 않는 기능적으로 관련된 게놈의 변형입니다. 이러한 변형의 예로는 DNA 메틸화(과메틸화 및 저메틸화), 히스톤 변형 및 염색체 구조의 변화(HMGA2 또는 HMGA1과 같은 단백질의 부적절한 발현으로 인해 발생)가 있습니다. 이러한 각 변경은 기본 DNA 염기서열을 변경하지 않고 유전자 발현을 조절합니다. 이러한 변화는 세포 분열을 통해 남아 여러 세대에 걸쳐 지속될 수 있으며 돌연변이와 동등한 것으로 간주될 수 있습니다.
후성유전학적 변화는 암에서 자주 발생합니다. 예를 들어, 한 연구에서는 대장암과 관련하여 메틸화가 자주 변경되는 단백질 코딩 유전자를 나열했습니다. 여기에는 147개의 과메틸화 유전자와 27개의 저메틸화 유전자가 포함되었습니다. 과메틸화된 유전자 중 10개는 대장암의 100%에서 과메틸화되었고, 다른 많은 유전자는 대장암의 50% 이상에서 과메틸화되었습니다.

후성 유전적 변화는 암에서 발견되지만, 특히 DNA 복구 유전자의 후성 유전적 변화로 인해 DNA 복구 단백질의 발현이 감소하는 것이 중요할 수 있습니다. 이러한 변화는 암으로 진행되는 초기에 발생할 수 있으며 암의 특징적인 유전적 불안정성의 원인이 될 수 있습니다.

DNA 복구 유전자의 발현이 감소하면 DNA 복구가 중단됩니다. 이는 위에서 네 번째 단계의 그림에 나와 있습니다. (그림에서 빨간색 문구는 암으로의 진행에서 DNA 손상과 DNA 복구 결함이 중심적인 역할을 함을 나타냅니다.) DNA 복구가 부족한 경우 DNA 손상이 평소보다 높은 수준(5단계)으로 세포에 남아 돌연변이 및/또는 에피뮤테이션의 빈도를 증가시킵니다(6단계). DNA 불일치 복구 또는 상동 재조합 복구(HRR)에 결함이 있는 세포에서는 돌연변이 발생률이 크게 증가합니다. 염색체 재배열과 이수성 또한 HRR 결함 세포에서 증가합니다.

DNA 손상 수준이 높을수록 돌연변이(그림의 오른쪽)와 에피뮤테이션이 증가합니다. DNA 이중 가닥 끊김을 복구하거나 다른 DNA 손상을 복구하는 동안 복구 부위가 불완전하게 제거되면 후성유전학적 유전자 침묵이 발생할 수 있습니다.

유전적 돌연변이로 인해 DNA 복구 단백질의 발현이 부족하면 암 위험이 높아질 수 있습니다. 34개의 DNA 복구 유전자 중 하나에 유전적 장애가 있는 경우(DNA 복구 결핍 장애 문서 참조) 암 위험이 증가하며, 일부 결함은 평생 암에 걸릴 확률을 100% 보장합니다(예: p53 돌연변이). 생식선 DNA 복구 돌연변이는 그림의 왼쪽에 표시됩니다. 그러나 이러한 생식세포 돌연변이(침투성이 높은 암 증후군의 원인)는 암의 약 1%에서만 발생합니다.

산발성 암에서 DNA 복구 결핍은 때때로 DNA 복구 유전자의 돌연변이로 인해 발생하지만, 훨씬 더 자주 DNA 복구 유전자의 발현을 감소시키거나 침묵시키는 후성 유전적 변화로 인해 발생합니다. 이는 3단계 그림에 표시되어 있습니다. 중금속으로 인한 발암에 대한 많은 연구에 따르면 이러한 중금속은 후성유전학적 메커니즘을 통해 DNA 복구 효소의 발현을 감소시키는 것으로 나타났습니다. DNA 복구 억제는 중금속으로 인한 발암의 주된 메커니즘으로 제안되고 있습니다. 또한, DNA 서열의 빈번한 후성유전학적 변화는 마이크로RNA(또는 miRNA)라고 하는 작은 RNA를 코딩합니다. miRNA는 단백질을 코딩하지는 않지만 단백질 코딩 유전자를 “표적”할 수 있으며
표정을 줄이세요.

암은 일반적으로 선택적 이점을 부여하여 클론 확장을 유도하는 돌연변이와 에피돌연변이의 집합체에서 발생합니다(암으로 진행되는 필드 결함 참조). 그러나 돌연변이는 암에서 후성유전학적 변화만큼 빈번하게 발생하지는 않을 수 있습니다. 유방암이나 대장암에는 평균적으로 약 60~70개의 단백질 변화 돌연변이가 있을 수 있으며, 이 중 약 3~4개는 “운전자” 돌연변이이고 나머지 돌연변이는 “승객” 돌연변이일 수 있습니다.

전이

전이는 암이 신체의 다른 부위로 퍼지는 것을 말합니다. 분산된 종양을 전이성 종양이라고 하고 원래 종양은 원발성 종양이라고 합니다. 거의 모든 암은 전이될 수 있습니다. 대부분의 암 사망은 전이된 암으로 인해 발생합니다.

전이는 암 말기에 흔히 발생하며 혈액이나 림프계 또는 두 가지 경로를 통해 발생할 수 있습니다. 전이의 일반적인 단계는 국소 침습, 혈액 또는 림프 내 침습, 체내 순환, 새로운 조직으로의 혈관 외 침습, 증식 및 혈관 형성입니다. 암의 종류에 따라 특정 장기로 전이되는 경향이 있지만, 전반적으로 전이가 가장 흔하게 발생하는 부위는 폐, 간, 뇌, 뼈입니다.

신진대사

정상 세포는 일반적으로 해당 작용을 통해 에너지의 약 30%만 생성하는 반면, 대부분의 암은 에너지 생산을 위해 해당 작용에 의존합니다(바르부르크 효과). 그러나 림프종, 백혈병, 자궁내막암 등 소수의 암 유형은 산화적 인산화를 주요 에너지원으로 사용합니다. 그러나 이러한 경우에도 에너지원으로 해당 작용을 사용하는 비율은 거의 60%를 넘지 않습니다. 일부 암은 글루타민을 주요 에너지원으로 사용하는데, 이는 부분적으로 뉴클레오타이드(DNA, RNA) 합성에 필요한 질소를 공급하기 때문입니다. 암 줄기세포는 종종 산화적 인산화 또는 글루타민을 주요 에너지원으로 사용합니다.